עבור המתיישבים היהודים המוקדמים בסופה של המאה ה – 19, הייתה מחלת המלריה אחד המכשולים הקשים ביותר שעמדו בדרכם. המחלה, שעד היום אוחזת בתואר המפוקפק של אחד מגורמי המוות המובילים בעולם, הייתה נפוצה באזור, במיוחד בבקעת הירדן, בעמק יזרעאל ובמישור החוף. הערבים המקומיים התקשו להתמודד אִתה, ועל כן אדמות אלו, למרות שהיו פוריות במיוחד, עמדו לרוב שוממות ולא מנוצלות. בשל כך, כאשר הגיעו המתיישבים היהודים בעשורים המאוחרים של המאה ה- 19 לאזורים אלה, הם הצליחו לרכוש בנקל אדמות מבעלי קרקעות. במובנים רבים ניתן לומר, כי מפת אזורי המלריה באזור השפיעה רבות על עיצוב מפת ההתיישבות היהודית המוקדמת.
סיפור הקמתה של פתח תקוה מהווה דוגמה לכך. במקום שכן כפר ערבי בשם אומלבס, שתושביו נטשו אותו בשל מגֵפת מלריה. בעלי הקרקע מכרו אותו ליהודים, שהקימו את מושבת פתח תקוה ב- 1878. אולם התושבים הראשונים של פתח תקוה נתקלו באותה בעיה, שמולה עמדו תושביו הקודמים של המקום. התושבים התמודדו אִתה באותה דרך. כאשר פרצה מגֵפת מלריה במקום ב- 1880, הם נטשו את המושבה. ב- 1886 הוקמה המושבה יהוד באזור, שנמצא במרחק מה מן השטח, המועד להתפרצות המחלה, כלקח מניסיון ההקמה הראשון של פתח תקוה.
בארכיון הציוני שמור תיעוד (בעיקר תצלומים) של הניסיונות המוקדמים למיגור המלריה באזור. ניסיונות אלה התבססו בעיקר על שתילת אקליפטוסים לייבוש ביצות ועל חלוקת כינין לאוכלוסייה על מנת למנוע הדבקה. כמו כן, שמורים בארכיון מסמכים, המתעדים מחקר מתקדם בנוגע למלריה ואמצעי התמודדות עם מחוללי המחלה, כגון תחילתם של מבצעי הדברת יתושי מלריה ב – DDT ומבצעי ייבוש ביצות נרחבים.