פרופ' צבי הרמן שפירא העלה את הרעיון להקמת אוניברסיטה יהודית בארץ ישראל בקונגרס הציוני הראשון, שנערך בשנת 1897. במשך שנים רבות לאחר מכן נערכו דיונים במוסדות הציוניים בנוגע לאופייה של האוניברסיטה ולדרך, שבה יוכלו להוציא את הרעיון אל הפועל. ההחלטה המעשית להקים אוניברסיטה בירושלים, ששפת ההוראה בה תהיה עברית, התקבלה בקונגרס הציוני ה-11. ההסתדרות הציונית חתמה על הסכם בשנת 1914 עם עו"ד פרוטסטנטי בשם ג'ון גריי היל, שהיה אוהד של הציונות, לרכישת אדמות אחוזתו בהר הצופים. אדמות אלו יועדו להקמת בניין האוניברסיטה.
מלחמת העולם הראשונה עיכבה את תחילת הבנייה. לאחר שהסתיימה המלחמה בשנת 1918, והתקבלו אישורים לבנייה מהבריטים, נערך טקס הנחת אבן הפינה לבניין האוניברסיטה. כשבע שנים לאחר מכן, ב- 1 באפריל 1925, נערך טקס הפתיחה המרשים של האוניברסיטה העברית. בטקס נאמו הלורד בלפור, חיים ויצמן, הרב קוק, סר הרברט סמואל וחיים נחמן ביאליק. אלפי אורחים ומוזמנים השתתפו בטקס, ביניהם נציגים של אוניברסיטאות מרחבי העולם.