במאות שקמו למאה ה 20 נתפס האגם כממכשול בפני פיתוח. האדמות בסביבתו לא היו שמישות לחקלאות, והמחלות שנפוצו סביבו – במיוחד מלריה ושחור השתן, מנעו התפתחות יישובים בסביבה. יחד עם זאת, האגם היווה בית גידול ייחודי בארץ למינים רבים של צמחייה ובעלי חיים – כגון שבעה מינים שונים של מיני אמנון (כמה מהם היו ייחודיים לאגם), לוטרות, חתולי ביצות, תיאו ועוד. באמצע המאה ה-19 התיישב באזור שבט הע'וראנה, שבט בדווי שהיווה קיבוץ של עריקים מן הצבא המצרי, עבדים נמלטים ומשפחות שנמלטו מכפריהן עקב סכסוכים פנימיים. כנרדפים על ידי החוק ומנודים מן החברה הבדווית, הם העדיפו להתיישב באזורים נידחים וקשים לחקלאות. בחולה הם התפרנסו מדיג, רעיית תיאו, אריגת מחצלות גומא פפירוס, והתגוררו בבקתות גומא וקני סוף. הם חיו באזור האגם עד 1948, ולאחר המלחמה יושבו מחדש למרגלות הר הארבל.
זהירות, שטח דיג לפניך
על אף הקושי להתיישב באזור, כבר החל מסוף המאה ה-19 האגם משך גם מתיישבים ציונים. ב- 1883 הוקמה המושבה יסוד המעלה, אשר בתקופתה הראשונה נאלצה להתמודד עם שלל הקשיים הנובעים מתנאי המקום - במיוחד עם מחלת המלריה. ב- 1934 הוקם קיבוץ חולתה. הקמת הקיבוץ מהווה את תחילתו של סכסוך בן 20 שנה בין שני היישובים על זכויות הדיג באגם. זיכיון הדיג, שנקנה ב- 1934, היה בידי אנשי חולתה, והם מנעו מאנשי יסוד המעלה לדוג גם הם באגם, לעיתים תוך שימוש באלימות. הסכסוך על זכויות הדיג נמשך גם לאחר קום המדינה, ורק ייבוש החולה שם לו קץ.
"כבול ציוני לא שוקע"
בתחילת שנות ה- 50 הוחלט לייבש את שטחי האגם והביצות בסביבתו על מנת להרחיב את שטחי החקלאות של הגליל העליון. לפרויקט התנגדו מספר מומחי קרקע, שטענו כי האדמה שתיחשף, אדמת הכבול, לא תתאים לחקלאות, אך אנשי התקופה התעלמו מהאזהרות, והביטוי "כבול ציוני לא שוקע" היה שגור בפיהם. גורמים שונים דרשו לשמר חלק מהאגם כשמורת טבע ודרישתם נענתה לבסוף. מייסדי החברה להגנת הטבע, שהוקמה בשנת 1954, היו ממובילי הדרישה לשמר חלק מאגם החולה.